Caracteristicas generales.

Las enfermedades desmielinizantes son aquellas que se caracterizan por presentar destrucción de la mielina en el curso de su evolución. La mielina afectada puede localizarse predominante o exclusivamente en el sistema nervioso central (SNC) o en el sistema nervioso periférico (SNP). La alteración puede ser primaria, por defecto en la codificación genética de las enzimas encargadas de su formación o de su mantenimiento, o secundaria de caracter tóxico, vascular o infeccioso/inflamatorio. La desmielinización puede condicionar la sintomatologia de la enfermedad o ser un signo más de la misma. En función de su severidad se comportan como dismielinizantes, cuando la mielina formada es de calidad y/o cantidad anormal, o desmielinizantes cuando la mielina es supuestamente normal en origen y se destruye posteriormente.  El término de leucodistrofia se reserva a las enfermedades desmielinizantes que presentan afectación primaria y predominante de la mielina del SNC, aunque en alguna de ellas se afecta ademas el SNP, producida por déficit enzimático y de origen genético hereditario.

Es un término contrapuesto al de poliodistrofias donde la afectación predomina en la sustancia gris del SNC y excluyente de:

  • Las desmielinizaciones secundarias a procesos de otra naturaleza: autoinmune, infecciosos, tóxicos o vasculares, u origen: distrofia muscular congénita.
  • Las desmielinizaciones que tienen lugar de forma no predominante en otros procesos: Encefalopatias mitocondriales, como las enfermedades de Leigh y Leber.
  • Las desmielinizaciones que se presentan en el Sistema Nervioso Periférico: neuropatias sensitivo-motoras hereditarias, poliradiculoneuritis desmielinizantes autoinmunes, etc.

 Caracteristicas clínicas.

Aunque presentan algunos rasgos diferenciales, la sintomatologia es bastante esterotipada. Los signos clínicos están mas en relación con la edad a la que se presenta la desmielinización que con la naturaleza de la misma. Se manifiestan fundamentalmente por alteraciones motoras y visuales. Las crisis son raras y el deterioro cognitivo no es precoz, apareciendo con la afectación axonal secundaria. La desmielinización de los tractos cerebroespinal, (corticobulbar/corticoespinal), cerebelo, nervios ópticos, via geniculocalcarina y nervio periférico condiciona la sintomatologia en función de la severidad de la afectación que se presenta en cada una de ellas. En el lactante predomina la detención e involución del desarrollo psocomotor, con irritabilidad, dificultad de alimentación y sindrome piramidal que condiciona postura en opistótonos. Es frecuente la atrofia óptica y ceguera.El sintoma inicial mas constante a partir del primer año es la alteración de la marcha; atáxica o espástica con hipotonia axial, que a veces permanece como única manifestación durante varios meses, hasta que se añaden síntomas de deterioro cerebral, como alteraciones de la conducta y del aprendizaje. A partir de los cinco años son los sintomas mentales los primeros que aparecen: problemas de comportamiento e hiperquinesia en la primera fase y déficit de atención, de concentración, del aprendizaje y del lenguaje mas tarde. Posteriormente se desarrollan parálisis espasticas progresivas , movimientos anormales y espasmos tónicos, con evolución a un estado demencial y una rigidez de descerebración, que conduce a la muerte inexorablemente. En el adulto son los síntomas psiquiatricos los que preceden durante largo tiempo a los sintomas neurológicos, o constituyen ellos solos el cuadro clínico.

 Anatomia Patologica.

  1. La reacción macrofágica de las leucodistrofias se diferencia de la que se observa en otras desmielinizaciones secundarias a procesos vasculares, inflamatorios, tóxicos o infecciosas en su intensidad, mucho menor de la esperado a la vista de las lesiones mielñinicas, en su localización difusa y no perivascular y en la sustancia acumulada: sulfátidos en la leucodistrofia metacromática, glicolípidos en la enfermedad de Krabbe y material sudanófilo como el que se observa en las desmielinizaciones secundarias, en la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher y las llamadas leucodistrofias sudanófilas.
  2. Aspecto atigrado de las lesiones mielínicas, indicando áreas de mielina normal especialmente en zonas perivasculares y ausencia de reacción inflamatoria, con la excepción de la X-adrenoleucodistrofia.
  3. Afectación axonal tardía y presencia de gliosis astrocitaria.

Clasificación.

Forman un grupo heterogeneo atendiendo a su origen (Tabla 1). La enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática son esfingolipidosis. La X-adrenoleucodistrofia es una enfermedad peroxisomal. La enfermedad de Pelizaeus Merzbacher de debe a una deficiencia de una proteina principal de la mielina. La enfermedad de Canavan al efecto tóxico de un neurotransmisor-like, normalmente confinado en cortex. La enfermedad de Alexander, producida por una anomalia del astrocito, se incluye tradicionalmente entre las leucodistrofias aunque probablemente no sea hereditaria y la desmielinización sea secundaria. La inclusión de la X-adrenoleucodistrofia en este grupo es relativamente reciente. Los primeros casos se describieron en 1923 como encefalitis esclerosante, asimilandolos a la enfermedad de Schilder (encefalitis esclerosante periaxial difusa) , que recibió el nombre de Schilder-Addison al detectarse la presencia de insuficiencia suprarrenal y hasta 1970 no se introdujo el nombre de adrenoleucodistrofia, considerandola dentro del grupo de las leucodistrofias aunque es muy evidente la presencia de reacción inflamatoria en las zonas activas perilesionales, en razón de su carácter primario metabólico hereditario, producido por déficit enzimático.

Leucodistrofias

Patología

Deficit

Edad de comienzo

Gen

Enfermedad de Krabbe

Células globoides

Galactosilceramidasa

3-6m

14q21-31

Leucodistrofia metacromática

Metacromasia

Arilsulfatasa A

12-16m

22q13-31

X-Adrenoleucodistrofia

Reacción inflamatoria

Proteina transportadora ABC

4-8 años

Xq28.

Pelizaeus-Merzbacher

Áreas de mielina normal perivascular

Proteina proteolípida

2-4m

Xq21.3-q22

Canavan

Degeneración espongiforme con astrocitos gigantes

Aspartoacilasa

2-4m

17p13.

Alexander

Fibras de Rosenthal

————-

2-4m

——

Tabla 1 Diagnóstico: La sintomatologia clínica, los examenes de orina y plasma y los estudios neurofisiológicos orientan el diagnóstico que se confirma con la determinación de la actividad enzimática correspondiente. Para ello se utilizan concentrado de leucocitos o cultivo de fibroblastos obtenidos a partir de una biopsia de piel del antebrazo. La RNM es imprescindible. Siempre se observan alteraciones en la sustancia blanca en T2, que en ocasiones preceden a la clínica. La localización sugiere el tipo de leucodistrofia, excepto en la enfermedad de Alexander. La biopsia de nervio se realiza para confirmar el diagnostico en las leucodistrofias que cursan con transtornos de la marcha y presentan signos de neuropatia periférica. Tiene la ventaja de proporcionar antes el diagnóstico y la desventaja de ser mas cruenta. El diagnóstico definitivo reside en estudios enzimáticos y genético-moleculares.

 Diagnóstico diferencial.

Se realiza con otros procesos que cursan con desmielinización (Tabla 2), de los que se diferencia por su carácter primario, por su origen genetico y la ausencia de reacción inflamatoria. El diagnostico diferencial con otros procesos metabólicos degenerativos se realiza con cada leucodistrofia concreta, atendiendo a sus caracteristicas clínicas, bioquímicas, de neuroimagen y genético-moleculares. La diferencia con los procesos que afectan a la sustancia gris radica en la propia naturaleza de la afectación que condiciona en las leucodistrofias una menor frecuencia de crisis comiciales y de transtornos cognitivos, que se manifiestan cuando la destrucción de mielina afecta al axon.

Enfermedades que cursan con desmielinización central

Enfermedad de Leigh.

Enfermedad de Leber.

Enfermedad de Zellweger.

Síndrome de Sjögren-Larson.

Esclerosis múltiple.

Enfermedad de Schilder.

Encefalitis adquiridas: PESS, Encefalomielitis aguda diseminada, HIV y sarampión.

Distrofia muscular congénita.

Condrodisplasia punctata rizomiélica.

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